视网膜色素变性患者门诊常见问答第二期

1.问：我是RP1型的患者，类似于我们这个致病基因的患者已经有四五十个人，我们大家都有一个共同的焦虑：要等多久才能真正意义上的治疗和治愈，五六年能等到吗？迫切期待！

答：RP1型的基因突变可以引起常染色体显性遗传的RP，也可以引起常染色体隐性遗传的RP。对于常染色体隐性遗传的RP，现在可以用基因替代来做，但是RP1这个基因的基因替代治疗据了解没有人在做。对于常显遗传的RP，目前常显遗传的基因都没有好的治疗，所以还在等，希望基因编辑对显性遗传有一个好的作用。北京大学第三医院眼科杨丽萍

2.问：五十岁，男性，RP患者，双眼视力不到0.1，华大基因检测公司给做过免费的基因检测，没有检测报告，只是通知结果为RPGR基因突变，是RPGR的第15个外显子，缺失突变，请问这个基因在您研究的范围吗？

答：RPGR基因orf15区的突变正是我们做基因编辑治疗的范围，如果这位患者对我们的项目感兴趣的话，可以到北京大学第三医院我的门诊上来登记。

3.问：之前在讲座中，听您讲基因编辑治疗在小鼠等动物身上试验效果还不错，基本上能阻止视网膜变性，防止病情的进一步发展，但想了解一下小鼠在治疗后，基本行动能力比之前有所改善吗？如果有的话，改变有多大？

答：对于这个基因编辑治疗，我们有很多评判指标：基因上的改变，形态学的改变，电生理的功能改变，小鼠行为学的改变，小鼠需要做一些训练，因为小鼠视力不好，对于行为学的体验并不是我们评价的指标，但是前面这些分子的形态学功能性的试验都是非常好的。

4.问：请问开展的基因编辑治疗临床实验是不是分三期，每期大约是多长时间，每期的临床实验志愿者是否必须相同？

答：正常情况下临床实验有一个临床前的研究，临床前研究病例不用太多，十几例就可以，初步评判这个方法的安全性和治疗效果，如果没问题，可以直接去CFDA申报，通过后，我们在开始一二三期的临床实验。如果实验前的研究做的非常规范的话，它的一些数据可以放到一二期，但毕竟罕见病没有那么多病例，我们也希望每一期时间不是特别长，按照国外的报道一二期可以一起做，大概是一年多，临床前研究也是一年多，三期临床实验，除了多种性的研究，还要看病例筛选的病人入驻的时间，如果收不到患者，肯定会影响我们的试验进展，所以我提前就会和大家联系，希望大家如果对项目感兴趣的话，一定要到门诊来登记。

5.问：以前听说基因编辑容易产生脱靶效应，影响基因编辑效果，请问现在基因编辑是否克服或排除这种障碍的技术？

答：脱靶效应是基因编辑的一个副作用，我们在评判靶点治疗的时候，我们要评判治疗作用，对于脱靶效应也要去评判，如果这个位点的脱靶效应比较严重，肯定是不行的，所以大家尽可能放心，我们如果能把这个药用到临床上，肯定是没有脱靶效应的。

6.问：请问如果患者进行了基因治疗，以后干细胞有突破，是否还可以再进行干细胞治疗？

答：当然是可以的，治疗方法并不冲突，都可以去做，因为目前基因和干细胞的药物的临床实验都是在视网膜下腔进行注射，我们整个人体的视网膜面积是很大的，每次的治疗都是非常局限的小区域，我相信将来这些方法都是相辅相成的，而不是相互排斥的。

7.问：即将开展的实验，是咱们国家首个针对RP的临床试验？这将是有里程碑意义的，RP患者相信临床试验一定会成功，期盼您和您带领的科研团队，克服这种困难，使临床试验进展下去！

答：我们目前正在筹备这个临床试验相关的一些具体细节。我们这个非常迫切的一点是我们希望能有更多的患者，来我们这里登记，便于我们做一个病例的筛选。因为我们前期开展的是基因替代治疗，但是接下来基因编辑治疗应该会马上开展，如果有足够的患者，我们会设置替代治疗一组，编辑治疗为另外一组，所以我们希望对这个项目感兴趣的患者到时候一定要过来找我登记。因为我们会根据患者的条件来进行筛选病例，希望有更多的患者参加支持这个项目。

8.问：基因检测在哪里做？需准备什么？

答：北医三院眼科中心，不需要做什么准备，如果以前做过检查，可以把检查结果拿过来。

9.问：请帮我看一下 我的检查结果，去您的门诊看病，这些检查还需要重新做吗?在眼科医院检查了，双侧眼压都是11，左眼能感到光感，手指晃动；右眼视力只有0.02，不知道该怎么办？

答：这个病确实是较晚的病变，因为黄斑区OCT显示，其厚度很薄，眼底彩色照片中显示黄斑区萎缩比较重，这种情况建议先做个基因诊断，判断一下是哪个基因突变，因为基因诊断是后期治疗的一个基础，可以到我门诊找我，周二下午专家三诊室，有的检查不一定非要在我们这做，但是您想要在这做基因治疗，建议在这做检查，因为要前后对比治疗效果。单纯的纸质结果没比较。

10.问：（1）携带NR2E3基因突变（杂合突变），此突变来源于母亲，其母亲和兄弟无临床症状，但是携带该基因突变，这个基因突变已被文献报道为致病性突变。（2）另外我有一个5岁的女儿，需要做基因检测吗？（3）我弟弟携带该基因，能结婚生子吗？(4) 我这种遗传病，有什么照顾或国家补助吗？就诊报销吗？(5) 我的这个基因属于您临床的三种基因吗？（6）我什么时间需要去您那做检查就诊那？

答：（1）这种情况，应与患者协商两件事：a.该患者的母亲和兄弟的眼底情况如何，可去当地做检查，其中FFA的检查是最敏感的b.有些基因在家族中呈常显遗传，但在别的家族中呈常隐遗传。如RP1基因、NR2E3这个基因也是这种情况，这种情况下需判断该基因在该患者家族中呈现怎样的遗传方式，建议母亲和兄弟去当地医院确诊有无视网膜变性的改变，因为有些人的症状表现比较晚。（2）暂时不需要，等您母亲和兄弟的检测结果出来后再判断你女儿是否需要检测（3）要明确这个基因在你们家系里何种遗传方式，明确之后才能做进一步回答.(4)目前国家对遗传病这方面支持力度还不够大，补助我目前不太了解，可咨询病友.(5)不属于，我们做的是RPGR、CYP4V2、PDE6B基因的治疗。（6）您如果来这边方便的话，建议你带着母亲和弟弟来看一下，这样对确诊疾病很重要，对明确这个致病突变很重要。

11.问：RPGR基因orf15区突变，现在准备开展的临床实验是替代疗法还是基因编辑疗法？

答：我们目前开展的临床实验，第一步先开始的肯定是替代疗法，因为基因编辑疗法在国际范围内还未开展临床实验，审批有难度；所以基因替代治疗先进行。

12.问：如果两种基因临床实验成功会达到什么效果？一次性还是分多次的治疗？

答：替代治疗目前比较确定的是治疗会有一定周期，即2-3年，至于2-3年后再次治疗时效果是否会好，学术界还未评价，主要针对中心视力的改变，至于周边部视网膜，可以考虑，但目前还未真正应用于临床，所以具体状况还不清楚。基因编辑治疗应该是一次性的，但也是针对中心视力，但周边视网膜也会有这种损伤，由于目前还未做临床实验，也不是很清楚，只能边做临床边摸索。

13.问：眼外伤导致的视神经撕裂，有意愿可以做干细胞治疗吗？

答：据了解还未听说过这种疾病可以做干细胞治疗的先例。

14.问：视神经炎引起视神经萎缩，现在有什么好的治疗方法吗?

答：若过急性期，即已经萎缩，这时候再怎样治疗效果都不会很好，神经的改变也就是萎缩，是不可逆的。所以一定要趁早治疗。

15.问：结晶样视网膜色素变性患者能做试管婴儿吗？所有接受激素对眼睛的影响是否会很大？

答：是可以做试管婴儿的，结晶样视网膜色素变性的致病基因CYP4V2在人群中携带率很大，若结晶样患者要生育，最好对其配偶做一个CYP4V2基因排查，若携带该致病基因，将来要做PGD或产前诊断，若不携带则无关。激素对眼睛的影响不清楚，我们团队目前没有做过相关研究。

16．问：听说实验用的小白鼠经常用激光照射视网膜以及阻断视网膜血管让它们患上RP，这些用人工方法患上RP的小白鼠基因会突变吗？

答：激光照射不会导致小白鼠患上RP，所有实验用RP动物模型都是基因突变的动物，激光只会引起纤维变化，不引起RP。

17.问：某患者想做眼底造影，但医生说前房太浅，眼底造影会引起青光眼，所以没做，前房太浅对以后治疗会有影响吗？现在还可以做什么项目？

答：前房太浅可以排查一下是否有青光眼，若没有的话单纯做眼底造影问题是不大的。若患RP患者，建议先做眼底彩照拼图，ERG,OCT,FFA以及自发荧光。

18.问：全家基因检测已做，还未出结果，如果Usher综合征有药，是否可以抑制孩子视力下降，保持现有的视力水平，不致于最终致盲？

答:近年来，对于遗传性视网膜变性基因治疗的效果还是不错的，但是是完全阻止还是延缓发生，还是不确定的，但随着技术进步是可以达到的。国家、社会各个方面的关注和支持，进展还是较快的。

19.问：Usher综合征的患者视力下降的有规律吗？

答：没有规律，有个别患者视力下降早，绝大多数患者60多岁还能保持一定的视力。但是还是建议及时做相关检测。 

20.问：请问作为视网膜色素变性患者被检测出黄斑水肿能否使用雷珠单抗或康柏西普治疗吗?这两种药物是否已经进入医保？

答：这两种药物已经明确 进入医保；对于RP 黄斑水肿患者可以试一下这两种药物。

21.问：我是先天性黄斑劈裂，后来发展成黄斑水肿了怎么治疗？

答：对于黄斑部劈裂的患者，有的时候水肿并非真正的水肿，就是因为黄斑水肿的这个症状可能跟劈裂的黄斑区的这个改变有一定的相似性，是否是真的水肿需要确认，如果真的发生了黄斑部的这个水肿，目前来讲黄斑区水肿一般用VEGF抗体做治疗。如果是黄斑劈裂的患者用VEGF注射治疗效果不是很好，所以需要您进一步确认是不是水肿，再进行下一步治疗。

22.问：患者左眼先天性看不见，右眼以前检查虹膜炎、慢性炎引起视网膜脱落，去过上海做过检测，当时医生说脱落的很深建议用电脑打上，最后没有打。所以现在一点都看不见，请问还能治好吗？哪怕能比以前视力要好一些也行？

答：第一如果左眼是先天性看不见，目前来讲这种能够治疗的可能性不大，第二右眼是因为虹膜炎引起是视网膜脱落。网脱是需要及时治疗的，脱离的这个视网膜需要有营养才能够存活。如果视网膜脱离了，RP细胞的粘附就没有了，在RP细胞获得营养的这个情况就没有了。如果时间长了再去做了效果不是很好，目前只是通过您自己的表达来判断的，如果不确定是否还有治疗的价值，可以来我们北京大学第三医院看一下。

23.问：我想咨询一下我是先天性的眼病，之前在医院检查过属于营养不良，现在已经45岁，可不可以治疗？

答：目前对于这种先天性的就是遗传性视网膜变性的，这一类目前最好的治疗办法，也就是最有前途的治疗方法是基因治疗。但是要看你是哪种致病基因突变引起的。因为我这里没有您的进一步资料具体情况我也不好说。有一些基因治疗现在已经有了，有些基因治疗很快就会有了，但是这个是不是适合你，这个我不知道。您需要先做基因诊断才能确诊了你的致病基因，确诊你的遗传方式，接下来根据您的致病基因和遗传方式调整出适合您是治疗方案。

24.问：我的眼睛黄斑色素变性，在四川和成都各大医院已经都进行过检测，请问下我的眼睛还有没有办法医治？

答：黄斑色素变性覆盖的范围非常广，有的是ABCA4基因突变引起的，那么有一些饮食上需要有些禁忌。如果不是这个基因突变引起的，我们要看是哪个基因，它也有不同的这个方案。这类疾病都是遗传性疾病，我建议大家先做个遗传性疾病的基因诊断。因为这种病有可能遗传给孩子，有的时候也会隔代遗传，所以具体怎么样必须要有基因诊断确诊了之后才能确定如何治疗。

25.问:杨老师您好，我是先天性视网膜色素变性，20多岁时晚上看不见。白天都没问题，慢慢的就白天也看不见了，现在50岁，现在右眼只有一点光感，左眼能感觉有东西晃动。我这个还能治疗吗？如果基因符合怎么治疗？治疗需要多长的时间？

答：这类RP的患者目前我们能够帮到的就是首先做一个致病基因的诊断，确诊您的致病基因和遗传方式。对于某些疾病来讲，它是可以治疗的。目前我们主要做RPGR的基因治疗。如果患者符合我们的基因型，到时候可以参加我们的临床试验，这个治疗是一次性的，就是一次治疗可以用很长时间，但是必须要确保您携带的治病突变就是我们研究的这个治病基因才行。

26.问：老师您好，我们这边RP患者比较多，比较关心药物治疗的情况，能麻烦您给我们讲讲吗？

答：目前对于RP这一类疾病的患者，最有前途的治疗方法就是基因治疗，基因治疗分为：有基因替代治疗和基因编辑治疗两种方法。基因替代治疗说的通俗一点这个基因突变我们体内没有这个致病基因编码蛋白，所以这个基因缺失引起这个疾病的发生，到时候我们用一个AVV病毒载体把这个基因导到视网膜下腔，它会在体内合成蛋白，这样就可以替代一部分缺失的基因的功能，但是这个蛋白我们外源入的很难做到跟内源的基因表达蛋白水平一致，所以这个的治疗效果相对来讲比较有限。另外一种治疗方法就是基因编辑治疗，基因编辑治疗的意思就是：比如说这个基因上的突变有A突变到T治病了，那我们可以通过一种方法把T再变成A，这个时候这个基因上所有内含子区域、所有的调控区、启动子、增强子都是原来的序列，所以这个时候它可以达到一个精确的修复，这个效果是非常好的。我们在动物实验里这个编辑治疗的效果非常理想，但是对于这一类RP的患者来讲，大家首先需要确诊您的致病基因，确诊了您的致病基因您才能知道将来您要用到哪一种的靶向治疗。比方说如果您不做，这个基因治疗的药已经出来了，您不知道您是携带这个基因，这也没用。再一个我们这一类疾病毕竟属于遗传性的疾病，很多人说我的孩子没有，孩子没有并不代表您的后代里面其他人没有。例如我们三院就有一个职工，他的爸爸是盲人，她己没有问题，一开始我们也都劝她做个基因检测，他不做，后来生了个儿子就是这个疾病患者。非常典型的X连锁隐性遗传的情况。所以需要先确诊您的致病基因知道怎么样去做生育预防。做到生育预防，那我们接下来就是如何针对这个致病突变进行治疗。

27.问：请问RB1基因杂合突变，显性遗传，对后代的遗传性概率多少？

答：显性遗传是50%的可能性。如果父母里边是RB1基因里的杂合突变这种情况是50%的概率传给他们的孩子，所以这种情况比例还是比较高，我一般建议去做PGD就好了。因为后代里面50%的可能性，如果做产前诊断将来有非常大的流产风险。我的建议就是患者可以选择做PGD生一个健康的孩子。

视网膜母细胞瘤（RB）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，成人罕见。在我国，RB发病率为1/10万，是仅次于白血病的儿童第二常见恶性肿瘤。由RB1基因突变所致 ，RB1基因编码蛋白对抑制肿瘤的形成是必不可少的。肿瘤的发生需要RB1基因的两个等位基因同时失活，因而属于隐性遗传。RB患者中大约60%为非遗传性，如果眼部肿瘤能够治愈，他们的预期寿命与正常人相当；另有40%左右为遗传性，其中部分患者有阳性家族史，生来即携带RB1基因的突变，另有部分患者虽为散发，但发生了新的可遗传的生殖细胞突变，可将此突变遗传给后代。遗传性RB患者中大约85%表现为双眼多发性肿瘤，在不同年龄段发生不同类型肿瘤的危险性也明显增加。

28.问：麻烦问下双眼视网膜色素变性，双眼干眼症、双眼屈光不正真的没办法治疗了吗？能不能有点什么治疗方式当个安慰剂？患者非常年轻才27岁。

答：安慰性的治疗不起作用的，有些的致病基因是发病很早的，有些致病基因发病是很晚的，所以为什么我们建议患者去做基因诊断，也有这方面的原因，很多患者会问：我什么时候失明。有一些致病基因可能60多岁才会失明，有些患者可能30多岁就会失明。那这个时候知道他的致病基因就是他的一个规律。我的患者里有的20多岁就失明。毕竟是个例确实没有很好的治疗，所以我们唯一期待的就是加紧研究，尽快的应用到临床，尽快的为这些患者服务。如果患者已经做了基因检测，最好还是等结果出来再议，即使是Usher综合征有的患者特别重，有的症状就特别轻，具体是为什么我们也在积极的做这方面的研究，但是这些还是需要患者朋友们的积极配合，如果患者朋友们不配合那么将会很难进行。也希望大家能够都了解清楚。