不稳定的“颤动”预测主动脉瘤的准确性为98%

不稳定的“颤动”预测主动脉瘤的准确性为98%

米国西北大学的研究人员开发了第一个基于物理的指标来预测一个人是否有一天会患上主动脉瘤，这是一种致命的疾病，通常在破裂前没有症状。

在这项新的研究中，研究人员通过测量患者血管中细微的“颤动（扑动）”来预测异常的主动脉生长。当血液流经主动脉时，它会导致血管壁摆动，就像旗帜在微风中荡漾一样。

研究人员发现，稳定的流动预示着正常的自然增长，而不稳定的颤振则高度预示着未来的异常增长和潜在的破裂。

被称为“颤振失稳参数”(flutter instability parameter, FIP)的新指标，在首次测量FIP 3年后预测未来动脉瘤的平均准确率为98%。

患者只需进行一次四维血流磁共振成像(4D flow magnetic resonance imaging, MRI)扫描即可计算出个性化FIP。

使用临床可测量的预测指标，医师可以为高危患者开出药物，进行干预，并有可能防止主动脉肿胀到危险的大小。

这项研究发表在本周(12月11日)的《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。

米国西北大学的Neelesh A. Patankar是这项研究的资深作者，Patankar是流体动力学专家，也是西北大学麦考密克工程学院（Northwestern's McCormick School of Engineering）的机械工程教授。他和Tom Zhao（汤姆·赵，音译）博士共同领导了这项研究，后者专门研究生物力学的基本原理。

米国西北大学范伯格医学院（芝加哥）

该研究的第一作者之一是米国西北大学范伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）心血管成像博士后Ethan Johnson博士，Johnson负责四维血流磁共振成像（4D flow MRI）数据分析。

研究者指出：

主动脉瘤被通俗地称为‘沉默的杀手’，因为它们通常在发生灾难性的夹层或破裂之前都没有被发现。

驱动动脉瘤的基本物理原理尚不清楚。因此，目前还没有临床批准的方案来预测它们。现在，我们已经证明了一个基于物理的度量标准的有效性，它有助于预测未来的增长。这可能在预测心脏病变方面具有革命性意义。

越来越多的危险

当主动脉(人体最大的动脉)膨胀到原来的1.5倍以上时，就会发生主动脉瘤。随着它的增长，主动脉壁会变薄。

最终，主动脉壁变得非常脆弱，无法再承受流经它的血液的压力，导致主动脉破裂。虽然罕见，但主动脉破裂通常是不可预测的，几乎总是致命的。

几名知名人士死于主动脉瘤，包括一年前在2022年国际足联世界杯上突然去世的体育记者Grant Wahl。其他去世的名人包括John Ritter, Lucille Ball 和 Albert Einstein（阿尔伯特·爱因斯坦）。

研究者指出：

大多数人都没有意识到自己有动脉瘤，除非当他们因为一个无关的问题接受扫描时意外发现了它。

如果医生发现了，他们可以建议改变生活方式，或开药物降低血压、心率和胆固醇。如果没有被发现，它可能会破裂，这是一个立即发生的灾难性事件。

如果患者在医院外破裂，死亡率接近100%。

身体的血液供应停止，因此像大脑这样的重要器官不能再发挥作用。

消除猜测

对于目前的标准治疗，医师根据危险因素(如年龄或吸烟史)和主动脉大小来估计破裂的几率。为了监测生长的主动脉，医生通过定期的成像扫描来跟踪它。

如果主动脉开始生长过快或变得太大，那么患者通常会接受外科移植来加固血管壁，这是一种有创性的操作，本身也有风险。

研究者指出：

我们集体缺乏了解，这使得我们很难监测动脉瘤的进展。

医生需要每隔1到5年通过成像来定期跟踪动脉瘤的大小，这取决于动脉瘤之前的生长速度以及患者是否有任何相关疾病。

在这段等待观察期间，动脉瘤可能会致命地破裂。

为了消除预测未来动脉瘤的猜测，Patankar、赵和他们的合作者试图捕捉问题背后的基本物理学。

在大量的数学工作和分析中，他们发现当颤振的管壁从稳定过渡到不稳定时，会出现问题。这种不稳定性要么导致动脉瘤，要么发出动脉瘤的信号。

颤振是未来增长的机械标志。

捕捉潜在的物理特性

为了量化从稳定到不稳定的转变，研究人员结合了血压、主动脉大小、主动脉壁的硬度、壁上的剪切力和脉率。

所得到的数值(或FIP)描述了血压和壁面刚度之间的确切相互作用，最终引发颤振不稳定。

研究者指出：

医生们已经知道这些因素——血压、心跳频率和主动脉大小——是相关的，但他们不知道如何对其进行量化。

事实证明，重要的是这些因素的结合。病人可能有一个不稳定的壁，但一个正常大小的主动脉，所以他们的医生甚至没有意识到有问题。

令人惊讶的是，研究人员发现，当管壁更灵活时，不稳定倾向于产生。这一发现与主动脉僵硬是疾病的标志这一常识直接矛盾。

研究者指出：

我们的研究表明，它越不僵硬，患者未来生长和破裂的风险就越大。

这是因为一旦主动脉达到一定的大小，身体就会试图使它变硬，似乎是为了保护它不受未来增长的影响。

但是那些还在生长的就不那么僵硬了。如果心室壁顺应性更好，主动脉就会扑动。

验证度量

为了测试这一新指标，研究人员回顾了117名接受心脏成像以监测心脏病的患者和100名健康志愿者的四维血流磁共振成像（4D flow MRI）数据。

基于这一MRI，研究人员为每个患者分配了个性化的FIP。在这个度量中，零标志着稳定和不稳定之间的阈值。

对于FIP低于0的患者，其主动脉不太可能出现异常生长。然而，研究人员预测，FIP高于0的患者将经历异常生长和未来的破裂。

研究者表示：

在建立心血管4D flow MRI定量测量的预后价值时，我们可以显著提高作为动脉瘤患者标准治疗的成像价值。

当研究人员将这些预测与后续的核磁共振成像或医生诊断进行比较时，他们发现他们的预测准确率为98%。

虽然FIP预测了首次MRI后平均三年的心脏健康增长(FIP是计算的时候)，但这个指标甚至可以提供每日或每月心脏健康的更详细的视图。

一到八年的时间是我们临床数据的时间范围，而不是FIP必然有效的总时间间隔。

接下来，Patankar, 赵和他们的团队计划探索FIP是否可以为其他心脏疾病的发展提供线索。他们还在研究患者特异性FIP是否可以表明哪种预防方法在阻止动脉瘤进展方面最有效。

原文图1：扩张的血管模型。

将扩张的血管模拟为一个一维系统，其超内压P(以密度归一化)和速度u沿垂直于中心线坐标x的径向方向r的平均值，内部面积A = πR2（2为上标）随空间x和时间t的变化而变化。

原文图3：颤振失稳参数在空间上和时间上预测异常主动脉生长。

附：该研究相关信息

动脉瘤是一种可能发生在全身的血管的病理性局限性扩张。据估计，颅内动脉瘤、胸主动脉瘤(TAAs)和腹主动脉瘤的全球患病率分别为2-5%。动脉瘤破裂对患者有较高的死亡率和发病率。

研究表明，超过一半的TAAs破裂或腹主动脉瘤患者在到达医院前死亡，总体死亡率从80%至100%。

在颅内动脉瘤患者中，10% ~ 30%的患者在医院外突然死亡，而在入院接受治疗的患者中，45%的患者在格拉斯哥结局残疾量表(Glasgow outcome Disability Scale)中被归类为中度残疾、重度残疾、植物生存（vegetative survival）或死亡。

外科手术可预防破裂，但也有发生并发症或死亡的风险。因此，准确预测动脉瘤形成和主动脉异常生长的风险对及时治疗至关重要。

现行标准治疗

标准治疗是根据破裂风险和动脉瘤大小之间的相关性推荐动脉瘤的择期治疗。对于TAA，破裂的概率从直径4 ~ 4.9 cm的2%增加到直径> 6 cm的7%。

平均增长率约为每年0.1 cm。这为目前的临床实践提供了参考，建议对直径大于5.5 ~ 6.0 cm或生长速度大于0.5 ~ 1 cm /年的动脉瘤进行手术干预，具体取决于动脉瘤的位置和患者病史。

然而，对生长情况进行临床评估需要比较两个时间点(通常为2 ~ 5年)拍摄的图像。在此期间，动脉瘤会大量生长或破裂致死。相反，超过这些统计标准的动脉瘤可能仍然保持稳定。

因此，目前的诊断指南是回顾性的，并将人群趋势应用于个体患者。为了提高预测能力，必须解决动脉瘤生长、夹层和破裂的基本机制。

与动脉瘤进展相关的组织力学

当动脉瘤增大时，由于弹性蛋白和平滑肌含量的丢失，主动脉壁降解。这一阶段有时也被称为1期，据报道伴有内膜增厚。总体而言，管壁刚度在这一阶段下降。

在随后的阶段(2期)，有报道称弹性蛋白和平滑肌含量进一步减少，同时外壁新胶原沉积形成新外膜层。据报道，管壁刚度进一步降低。

在2期之后，两条可能的发展路径出现了分歧。在3期，增加的胶原沉积使主动脉壁变硬以阻止进一步生长(1型动脉瘤组)，或者由于胶原沉积失败、壁炎症和/或脂肪细胞聚集而重塑至虚弱状态(2型动脉瘤组)。

这第二分支引起进一步的生长，并可能导致最终的夹层或破裂。值得注意的是，在上述疾病进展的所有期中，据报告3期1型动脉瘤组的管壁僵硬，而据报告在所有其他期的管壁僵硬均降低。

虽然这一重要工作阐明了生长的组织力学基础，但确定主动脉壁构成所需的有创活检妨碍了其在临床决策中的应用。

动脉瘤生长和破裂的预测

动脉瘤进展与某些超出正常范围的物理性质之间的因果关系仍然没有定论。例如，高血压、异常的壁切应力(WSS)分布、大的主动脉尺寸和高的管壁顺应性都与动脉瘤的生长相关。

然而，这些因素如何相互作用触发异常主动脉扩张尚不确定。例如，在某些情况下涉及到高剪切应力，而在其他情况下涉及到低剪切应力。

因此，预测动脉瘤生长的最新技术是基于对危险因素(如年龄或吸烟史)的回归分析。形态学特征(如动脉瘤直径或波动指数)的回归；根据动脉瘤直径或腔内血栓厚度等影像学特征训练的机器学习方法。

这些方法是基于建立可用临床数据和动脉瘤增长率之间的相关性。与所有回归技术一样，用于训练模型的数据广度是性能的主要决定因素；由于训练队列相对于疾病人群较小，模型的预测能力变得外推而不是内插。

动脉瘤预测的统一假设

在上述研究论文中，他们介绍了一个统一的从头假设，以阐明已知的物理因素-血压，主动脉大小，WSS和脉搏波速度(pulse wave velocity, PWV) -在动脉瘤发展中的作用。

关键的拟设是，当这些相互作用的生理变量超出正常范围时，它们可能触发流体结构不稳定，从而可能导致或预示异常主动脉生长的开始。

导致主动脉内流固耦合运动不稳定的主要特性是驱动血流的压力梯度和血管直径。它们导致血管壁在较高频率的心跳周期振荡模式下“扑动”。同时，黏度抑制和壁面刚度限制这些颤振扰动，以帮助稳定血管。

对这些竞争因素的第一性原理分析产生了一个临床可测量的无量纲数字，该数字描述了从稳定血流向不稳定主动脉颤搐的过渡。这类似于雷诺数描述从层流到湍流的转变。

一个物理上直观的类比是旗帜在风中不稳定飘扬，其中流速、旗帜大小、阻力系数和材料弹性分别代替了血压、主动脉大小、WSS和PWV。请注意，PWV取决于材料弹性。在这种机械背景下，由于大变形，颤振引起材料内应力的实质性增加。

类似地，他们假设引起主动脉壁颤动的不稳定可能导致或预示了动脉瘤生长和最终破裂的必要条件。

基于不稳定性的动脉瘤生理标志物的应用

上述研究提出了流体-结构相互作用的理论分析，该分析产生了无量纲数的一个临界阈值，超过这个阈值就会发生失稳。这种临界状态是根据基本原理获得的，可以对每个患者进行测量。

总之，无量纲数减去其临界阈值就包含了潜在驱动或传递动脉瘤进展的不稳定起始。研究者进一步提出，这个颤振失稳参数(无量纲数减去临界阈值)可以作为一个动脉瘤的生理标志物来预测异常的主动脉扩张。

动脉瘤生理标志物明确了物理特性(如血压和引起不稳定和相关异常生长的管壁硬度)之间的确切相互作用。因此，它也揭示了什么生理变量必须控制，以防止这种扑动不稳定。

在宏观层面上，驱动动脉瘤进展的主导因素因患者的动脉瘤分期而异，这有助于整体疾病进展分析。

患者水平的差异也可以通过动脉瘤生理标志物明确捕捉，它可以显示主动脉上异常生长风险最高的具体-位置。

最后，通过根据年龄和性别分组参与者，研究者还发现，提出的动脉瘤生理标志物主要描述了患者和正常参与者队列中动脉瘤发展的临床观察到的人群特征。

局限性

四维血流磁共振成像（4D flow MRI）提供了血流变量和动脉瘤大小的分辨率空间视图，但时间限制在单次心跳的窗口。

在此期间测量的生理变量不一定能代表患者的平均每日血流动力学状况。生理特性的变异性没有描述。