硬皮病治疗现状

由于硬皮病的病因尚不清楚，对临床医生来说，这种疾病的治疗仍然是一个巨大的挑战。传统的口服药物的治疗方案主要是1）通过血管扩张剂和抗血小板治疗改善循环，2）通过免疫抑制剂防止有害细胞因子的合成和释放，3）通过胶原合成抑制剂或胶原酶减少纤维化，这三方面来缓解症状。然而，使用这些药物都有相对于严重副作用，包括全身毒性、慢性免疫抑制和出血。并且，他们的疗效在治疗硬皮病的皮肤表现是有限的。由于硬皮病本身的纤维化，这些药物在真皮的灌注不足限制了它们的疗效。此外，这些药物也都没有再生治疗特性，只能部分阻止疾病的进展。因此，如何确定硬皮病的替代治疗方案是治疗前必须慎重思考的。

脂肪移植在硬皮病治疗中的作用

自体脂肪移植由于近年来在容积恢复和改善皮肤质地方面的有效性，获得了广泛的关注。用抽脂术收集的脂肪组织可以被加工成脂肪细胞和基质血管部分细胞。基质血管部分由脂肪干细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和免疫细胞的混合物组成。脂肪细胞的移植可以为受区提供充分的体积，并改善轮廓的不规则性，而含有的内皮和血管平滑肌细胞可以协助血管再生(图1)。脂肪干细胞已被证明可以调节免疫系统，支持血管生成，降解过量的细胞外基质，并进行脂肪生成。因此，脂肪移植理论上可以改善与硬皮病相关的皮肤变化。治疗效果见图2.

图1引自Strong AL, Rubin JP, Kozlow JH, Cederna PS. Fat Grafting for the Treatment of Scleroderma. Plast Reconstr Surg. 2019 Dec;144(6):1498-1507. doi: 10.1097/PRS.0000000000006291. PMID: 31764674.

图2 作者案例

脂肪移植的免疫调节作用

自体脂肪移植物含有脂肪干细胞，可提供有效的抗炎细胞因子，可有效地破坏炎症反应，对硬皮病患者的治疗有潜在的益处。脂肪干细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶和一氧化氮等因子，可分别诱导T细胞和自然杀伤细胞凋亡。此外，这些干细胞已经被证明可以分泌抗炎细胞因子，如白细胞介素-10，可以抑制促炎介质的释放，减少抗原提呈和吞噬作用。综上所述，这些发现表明脂肪移植改善硬皮病患者预后的机制之一是通过限制炎症。

脂肪移植可以缓解血管炎症，增强血管生成和血管生成。脂肪移植可以提供丰富的细胞和生长因子来支持血管生成，促进内皮细胞存活，从而改善血管生成。内皮细胞和血管平滑肌细胞已经被证明可以形成新的血管，为新移植的脂肪提供营养，而脂肪干细胞以旁分泌方式为血管细胞提供生长因子。脂肪干细胞与内皮细胞共植入的协同效应可以快速形成有功能的动脉血管。总之，这些研究表明，脂肪移植有促进血管生成的潜力，因为它提供了生成新血管的细胞类型。

脂肪移植通过限制细胞外基质蛋白的沉积和增加胶原酶活性来减少纤维化。脂肪移植减少纤维化的临床表现，可能是通过在加工脂肪组织中发现的干细胞的作用。脂肪干细胞分泌大量的抗炎细胞因子，减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白在皮肤和器官的沉积。此外，在能降解细胞外基质的应激环境下，脂肪干细胞分泌大量的基质金属蛋白酶和胶原酶。这些发现表明，脂肪移植物的干细胞成分不仅可以防止胶原和其他细胞外基质蛋白的沉积，还可以逆转潜在的纤维化。

脂肪移植通过干细胞的增殖和分化提供结构支持。在血管化差的环境中，脂肪移植常见于局部和全身性硬皮病患者，目前尚无药物干预被证明能有效支持轮廓不规则和脂肪萎缩。相比之下，脂肪移植可立即纠正轮廓不规则和脂肪萎缩，即使在血管供应差的环境中也是如此。所移植的脂肪细胞为凹型不规则提供了结构支持，且所移植的脂肪干细胞具有分化成成熟脂肪细胞的潜力。此外，如前所述，收集的脂肪中细胞的混合物会分泌软化增厚紧致的皮肤的因子，从而允许进行下一次的脂肪移植。因此，在许多情况下，额外的脂肪移植是必要的，首先软化皮肤和提供足够的皮肤松弛，以允许第二次手术可以移植更多的脂肪。

总之，硬皮病是一种自身免疫性疾病，其特征是炎症，逐渐发展为皮肤和内脏纤维化，导致严重损伤。限制疾病的进展，逆转硬皮病患者的纤维化和萎缩至关重要。自体脂肪移植提供了丰富的细胞来源，提供生长因子和结构支持，诱导血管生成，并增强纤维化组织的酶降解。加工过的脂肪组织的每一种成分都有可能促进脂肪移植的效果。虽然目前对硬皮病患者进行的研究非常有希望，但仍需要进一步的研究来确定硬皮病患者脂肪移植的适应症。

作者介绍：

谢芸，副主任医师，副研究员，交通大学医学院博士毕业后于上海第九人民医院参加工作，任美国整形外科医师协会ASPS国际会员，国际脂肪疗法和科学联合会IFATS会员，中国医师协会干细胞与再生医学专委会委员，中整协会脂肪医学分会委员。从事自体脂肪移植手术十余年，是3L3M自体脂肪移植技术和生理性脂肪填充技术的研发团队主要成员。在半面萎缩疾病的治疗中，首次提出了‘二次脂肪移植’现象，并受邀参加了了国内外多部书籍的脂肪移植相关章节的撰写。

门诊时间：每周四上午 脂肪整形专科

门诊地点：上海交通大学医学院附属第九人民医院瞿溪路500号9楼